却说公孙述不断扩充自己的地盘，还打算由江陵这边过来；隗嚣也打算向南发展。汉光武说：“将士们都疲劳了，我真不想再去跟他们两个人多事。我三番五次给他们写信，劝他们归附，还说决不亏负他们，可是他们始终不乐意。怎么办呢？”冯异说：“不去征伐，他们是不会投降的。我愿意听从吩咐。”汉光武说：“关中是通陇、蜀的要道，你在那里镇守不能离开。你先回去，我再调度兵马，想办法去征伐蜀地。”汉光武就叫冯异回到关中去，还吩咐他把家属都带去。
公元32年，刘秀亲率大军来战隗嚣，军队行至漆县时，不少汉将认为地形复杂，前路未卜，不宜深入。刘秀听了后也犹豫不定。正好马援奉命赶到，刘秀忙将军议的事说给他听，并征求他的意见。马援认为隗嚣据险抗命，已然将士离心，只要乘机进攻，必获全胜。当前汉军所虑者，不过是陇右地险难攻，若不熟悉此间地形确实难办，可如今有老马识途，破之易如反掌。说罢马援让人取些米来，当着刘秀的面用米堆出陇右的山谷沟壑，然后指点山川要津，标示出各军进退之路。如此直观详尽的三维地图，让刘秀眼前一亮，大喜道：“敌虏尽在眼中矣！”自带导航的马援凭着一出堆米为山，奠定了平陇大功。
此后刘秀挥军直进，抵达高平第一城。河西军阀窦融率领敦煌、酒泉、张掖、武威、金城五郡太守及羌、小月氏等步骑数万、辎重车五千辆前来与刘秀会合，然后分兵数路攻陇。隗嚣部下十余万人不战而降。隗嚣逃到传说中诸葛亮玩空城计的西城，援陇的蜀军也逃至上邽。刘秀秀完神通后就回洛阳了，临行前他特意写信给岑彭说：“若能攻取西城和上邽两地，便可放心地南击蜀地。人生苦短，既得陇，复望蜀，你要抓紧啊！”成语得陇望蜀就在刘秀的感慨声中油然而生了。
岑彭感受到皇帝早日荡平天下的渴望，也为西城久攻不下而苦恼。于是决定水淹西城，到了十一月份，蜀中的援兵陆续赶到，而汉军的粮食却吃得差不多了，缺吃少穿的汉军受不了西北的苦寒，只得烧毁辎重后相继退兵。隗嚣收拾残部，一时又夺占陇西数郡。
建武九年正月隗嚣死去，王元只身逃奔公孙述，隗嚣的儿子隗纯等投降，陇西平定。
建武十一年春，征南大将军岑彭又发起进攻，蜀将任满大败。王政斩任满首级向岑彭投降。
岑彭亲率主力北上，经过垫江直接进攻平曲。这里是蜀军的一个大粮仓，虽然有军士守护，但根本来不及抵抗，就白白将数十万石粮草拱手相让。
岑彭继续进攻成都，所到之处势如破竹，各城邑都开门向岑彭投降，岑彭就长驱到达武阳，绕出王延岑部的后方，蜀地震惊。公孙述更是大惊失色，以杖顿地道：“是何神也！”
光武帝欲招降公孙述，遣使致书晓示祸福，并举大义相勉，誓不相害。公孙述览书后出示给心腹常少、张隆看，常少与张隆都劝他降汉。公孙述瞿然道：“废兴由命，哪里有投降的天子呢！”。常少与张隆等不敢再言，自思亡在旦夕，相率忧死。
岑彭驻军在彭亡，传说中活了八百岁的彭祖在此羽化登仙，当地人为了纪念他，就将此地称为“彭亡”。当向导告知岑彭此地叫彭亡后，岑彭愣了一下，随后对亲将说：“本将叫岑彭，此地却叫彭亡，怎么听怎么别扭！”岑彭打算移营，可当时天色已晚多有不便，只得命人小心戒备。这时来了一个蜀中逃亡之人，自称是公孙述的亲随被打来奔。岑彭不防有诈立即召见。哪知来人看似猥琐却极有勇力，他一边和岑彭讲成都的事，一边抢过军卒的武器刺向岑彭，岑彭措手不及竟被刺死。帐下士卒一拥而上杀死刺客，也没来得及问他姓名。想不到这个叫彭亡的地名如此灵验，彭祖、岑彭都亡于此地。后人有诗叹曰：
“雨骤风驰善用兵，
公孙击地叹如神。
如何壁垒疏防夜，
已悟彭亡竟殒身。”
岑彭之死是蜀人的不幸——岑彭进入成都平原后，约束军纪，下令军士不得掳掠，很得百姓欢迎。
光武帝听说岑彭被刺当然生悲，遂将任贵所献各物赐给岑彭妻子，且赐谥岑彭为壮侯。
岑彭死后，接替他的是素以残暴好杀闻名的吴汉。
蜀地百姓将岑彭与吴汉一对比，觉得岑彭比吴汉可爱得多，后来专门在武阳为岑彭立庙祭祀。
光武帝必欲公孙述投降，就下诏书晓喻道：“勿以岑彭受害而自疑，现在只要如期归降，就可保证家族安全；否则后悔难追！”公孙述得书后仍无降意，总要做个死皇帝。光武帝待述复报，但始终不至，乃传谕吴汉道：“成都虽困，但尚有十余万守兵，不可轻敌！卿且坚据广都勿与争锋，待他力屈计穷再去奋击，自然一战可下！”吴汉不肯依谕，竟率步骑二万人进逼成都；公孙述不知所措，慌忙召入王延岑向他问计。王延岑说道：“男儿当死中求生，怎可束手待毙？今唯有倾资募士决一死战。若能击退汉兵，财物复可积聚，何足介怀？”公孙述就将金帛全部拿出来，募得敢死队五千多人，假装建立旗帜鸣鼓挑战，暗地里却派遣奇兵绕到吴汉军后面，吴汉只遏前敌不及后顾，竟被王延岑冲破后队搅乱阵势。吴汉军腹背受敌当然溃散。吴汉被挤入水中几至灭顶，亏得眼明手快攀住马尾，马识人意，徐徐将吴汉引出。
十一月，吴汉的副将臧宫军到咸门，公孙述命王延岑拒臧宫，自率数万人出城大战。吴汉使护军高午、唐邯率精兵数万人冲锋陷阵。蜀兵大乱，高午持槊急进猛刺公孙述胸部，公孙述痛不可耐撞落马下，左右抵死将公孙述救入城内。
王延岑得知公孙述负伤消息，鸣金退回。入城见述，公孙述模糊说了数语，挨到日暮便死了。王延岑为具棺殓，草草办就。到了翌晨，王延岑自觉无力拒守，于是开城出降。
吴汉率部入城，可是三日后突然变脸，族灭公孙述、延岑家族，“放兵大掠，焚烧宫室”，生灵为之涂炭。刘秀听说后龙颜大怒，下诏责备道：“成都已经投降，那么多妇孺老幼都被你们杀害，你知道有多少人为此伤心吗?”接着又指责副将刘尚说：“你也是皇族子弟，在地方上历练多年，难道不知道家里有把破笤帚也要好好珍重吗（成语“敝帚自珍”的出处）？怎么能做出这种丧心病狂的暴行来呢？你让朕还怎么吊民伐罪呢？”刘秀严令吴汉不准重施故伎，同时让张堪做好安民工作，礼遇那些降臣，征辟蜀中贤士。如此恩威并施，蜀地暂时安顿下来。
吴汉虽然挨了一顿骂，但并没有受到其他处罚。刘秀还准其回老家宛城祭祖，并赏谷米二万斛。由此可见吴汉在刘秀心中的地位无可撼动。
刘秀为什么对吴汉这么好呢？中国戏剧中有个传统剧目叫做吴汉杀妻。
剧情大概是这样：刘秀在南阳招兵买马，想要收复汉家江山。王莽便下令通缉刘秀。刘秀偷偷地跑到潼关，在一个饭馆里遭到刺杀，但幸好被店家和秦忠救下，之后刘秀带着秦忠一起前往马府。在这里，刘秀受到马家父女的款待。
吴汉是王莽的女婿，他妻子就是王莽的次女王晔，新朝称“南宁公主”。吴汉一直追到马府，绑了马家的老爷，要他交出刘秀。这时吴汉的母亲告诉吴汉王莽是杀父仇人，叫他放了刘秀并杀死自己的妻子。吴汉的母亲以死相逼，在经过一番挣扎之后，吴汉答应了母亲的要求。
吴汉的妻子正在庵堂里为他祈祷，吴汉一时不忍心，错过了好几次机会。其实吴汉的妻子已经知道了实情，为了不影响丈夫的前途，干脆抢过吴汉手中的剑自杀了。吴汉的母亲见到这一幕之后，也选择自尽。面对此情此景，吴汉只好纵火毁家追随刘秀而去。
故事肯定是编的，王莽的女儿怎么会嫁给吴汉呢？但吴汉忠于刘秀却是真的。
吴汉屠城让其背负了“屠伯”的恶名，成为其一生的污点，但此举重创了巴蜀反汉势力。六年后蜀地再反，吴汉再次受命平蜀，“诛其渠帅二百余人，徙其党与数百家于南郡、长沙而还”。至此东汉在巴蜀的统治才稳定下来，可怜数万百姓成为权力斗争的牺牲品。然而一个半世纪后，治理巴蜀的诸葛亮对吴汉的评价却很高：治世以大德，不以小惠，故匡衡、吴汉不愿为赦。这是后话。
却说蜀地告平全军凯旋，凉州牧窦融上表称贺，有诏令窦融与五郡太守一同入朝。窦融既抵阙下，即缴上安丰侯凉州牧印绶。光武帝赐还侯印即日召见，赏赐恩宠无与伦比。寻拜窦融为冀州牧，窦融辞不就任。适大司空李通因病去职，由扬武将军马成暂行代理，不太胜任，乃进窦融为大司空；并授梁统为大中大夫。凉冀二州另行简员镇守。
陇蜀已平西北无事，只有卢芳伪称刘文伯，连结匈奴乌桓常为边患。骠骑大将军杜茂等奉诏往讨，卢芳与十余骑逃入匈奴。后来卢芳复居高柳，遣使奉上降书，光武帝立他为代王，令他和辑匈奴。卢芳申请入朝，奉诏批准。及卢芳南至昌平，又遇朝使传谕叫他折回。卢芳不免疑惧，又背汉投胡，不久病死。自此华夏无尘，全国统一。