左良玉屠临颍
十月，左良玉的部队抵达临颍，而临颍此时已被贼军占领并把守。左良玉成功攻破临颍，对城内进行了屠杀，并收缴了贼军此前所掠夺的所有物资。李自成对左良玉的行为感到愤怒，于是调集兵力对左良玉进行反击。左良玉被迫退守郾城，李自成随即率军包围了郾城，但左良玉指挥军队顽强抵抗。与此同时，贼军攻陷了襄城。
李自成陷襄城
十一月，李自成再次攻陷了襄城，巡抚汪乔年与守将李万庆都在这场战斗中阵亡。汪乔年，号岁星，浙江遂安人，是天启壬戌年（）的进士，曾任提督三边的佥都御史。在此之前，汪乔年曾在陕西发掘了李自成祖先的坟墓，并在其中发现一条小蛇，他立刻斩杀了蛇并在军中示众，以此宣誓作战决心。他准备援助被围困的郾城，行军至陕县时，得知襄城刚刚被攻破，由于形势不明朗，汪乔年犹豫不决，没有立刻前进。襄城的贡生李永祺带领当地百姓出城迎接官军，李自成闻讯后，从郾城前线撤围转而前来迎战汪乔年。战斗中，汪乔年身中数箭，全军覆没，仅有数百人跟随他进入襄城坚守。经过五天的防守，襄城再次被李自成攻陷。汪乔年试图自杀未成，最终被俘并遭到杀害。跟随他的三万余名将士几乎全都被屠杀殆尽。
李自成对参与此事的诸生怀恨在心，因此惩罚了一百九十名儒生，对他们施以劓刑和刖刑。李自成还悬赏捉拿李永祺，但李永祺成功躲藏了起来，虽然他得以幸免，但他的家族中有九户人家惨遭屠杀。同时，李自成也杀死了守将李万庆。李万庆原是投降过来的将领，曾用名射塌天，因屡立战功而升至副将，此次襄城失陷后被李自成处决。朝廷事后追赠汪乔年为都督同知荣禄大夫，并在襄城设立祠堂纪念他。
汪乔年挖掘李自成的祖坟并斩杀小蛇，陕西参政都任将李自成父母遗骨剁碎再扔进粪坑中浸泡（详见后文记载），被赞誉为当时的两大快事。
自成陷南阳
李自成再次打败了秦军，缴获战马两万余匹，迫使数万秦兵投降，随后乘胜围攻南阳，短短几天内就攻陷了南阳城。在这场战斗中，总兵猛如虎表现得异常勇猛，率领部下出战，消灭了数千名贼军，即使在城池被攻破后，他依然手持短刀在巷战中奋战，一直战斗到唐王府门前，面向北方叩拜，口中念叨着辜负皇恩，最终被贼军杀害。唐王也在此次战役中遇害。知府邱懋素毫不屈服，一边痛骂贼军，一边与其战斗到底，最终全家一同遇害。参将刘士杰、游击将军郭关、守备猛先捷也都英勇战死。太监刘元斌率领军队前往救援河南，得知南阳陷落的消息后，却带着妇女向北逃窜，并纵容军队沿途大肆抢掠，甚至杀害无辜的樵夫和打水者，并以此作为军功上报。不久后，皇帝下令由御史清查刘元斌，刘元斌慌忙之中将所带妇女全部投入河中溺毙。到了次年十月，刘元斌因其纵兵烧杀抢掠的罪行被处死。
二月，李自成围攻开封，督臣丁启睿集合左良玉、虎大威等将领在朱仙镇集中兵力与李自成决战，结果全军溃败。六月，李自成和罗汝才分兵向东南进攻，在枣阳地区击败了官军，随后又返回河南，郾城一战虽使贼军遭受一定程度的损失，但在同年十一月汪乔年战败后，十二月李自成再次围攻汴梁，官军在水坡战役中再次失利，贼军的嚣张气焰更加高涨。