萧何生年不详，年轻时任沛县（今江苏沛县）主吏掾。他平时勤奋好学，思想机敏，对历代律令颇有研究。萧何生性勤俭节约，从不奢侈浪费。性格随和，很善于识人，结交了许多好朋友。其中秦泗水亭长刘邦，屠夫樊哙，狱掾曹参，车夫夏侯婴，还有吹鼓手周勃（名将周亚夫的父亲），由于他们年龄相近，性格相同，不久便成了莫逆之交。尤其是对刘邦，感情更不一般。他见刘邦器宇轩昂，风骨不凡，谈吐也有别于众人，是大贵之相，所以对他格外佩服，并曾多次利用职权暗中袒护他。
一次，刘邦奉命押送一批囚犯赴骊山修秦始皇陵，才出县境不远，便逃跑了许多人。刘邦既无法追赶，又禁压不住。当行至丰乡大泽时，刘邦索性把所有囚犯都解了缚，叫他们逃生，自己则与10多个死心塌地愿与他生死相随的囚犯逃到芒、砀二山之间蛰居避难。沛县县令得知后，拘拿刘邦妻子吕雉入狱，又赖萧何与曹参二人保释出狱。
秦二世元年（公元前209年）七月，陈胜、吴广在大泽乡揭竿而起，举起了反秦的大旗，各地豪杰云集响应，天下大乱。此时的萧何仍在沛县当功曹，他和曹参、樊哙、夏侯婴、周勃等人时常聚会，密切注视着局势的发展，并暗中与在芒砀山中的刘邦保持着联系。
沛县起义
被萧何拥立为沛公的刘邦
萧何
在陈胜、吴广起义的影响下，许多地方官吏也感到秦的暴政不能长久，于是也纷纷反叛朝廷，归附义军，保全自己。萧何任职的沛县与蕲州相近，沛县县令眼看烽火遍地，深怕丢了脑袋。于是找来萧何、曹参等人，秘商起兵之事。萧何建议道：“你是秦朝官吏，沛县百姓恐难听你的话，欲图大事，非把逃亡的豪杰请回来不可。如此一来，沛县自可安如泰山了。”县令同意，于是便派刘邦的妻妹吕须之夫樊哙去芒砀山找回刘邦，共同起义。刘邦欣然应允，立即率众奔沛县而来。不料，县令反悔，将刘邦拒之城外，并想诛杀萧何等人。这种情况下，萧何、曹参非常恐惧，越城逃到刘邦处。随后，刘邦在帛上写了一封告沛县父老书，用箭射入城内。书中说：“天下百姓共同忍受秦苛政之苦已经很久了，如今父老兄弟们却在为县令守城。天下诸侯并起，马上就要攻破沛县城池了。如果沛城的百姓现在起来诛杀县令，响应诸侯，则家室能得以保全。否则，父子都将白白地惨遭杀戮。”沛县百姓看了刘邦的信，就聚集起来杀了县令，打开城门迎接刘邦。
刘邦入城后，召集沛城父老共商大计。大家都推举刘邦为县令，背秦自立。刘邦却推辞道：“现今天下纷扰，诸侯并起，沛令一席自应选择全县最有声望之人。我并非自爱，实因德薄能鲜，误己事小，倘若误了全城父老，那就百死莫赎，还是快快另选贤能，以图大事吧。”萧何、曹参都是文吏，担心其身家性命，深恐举事不成，被秦朝诛灭九族，就竭力推举刘邦。沛县父老也说卜筮后刘邦最吉，都拥戴刘邦。刘邦多次推辞都被拒绝，最后只好应诺。于是，他们便在县衙大堂举行了仪式，誓师起事，并按战国旧制，称刘邦为“沛公”。（一说，萧何在其中设有“占问之计”[5]；后世就此还演绎萧何让刘邦有抓阄的故事[6][7][8]）
西进灭秦
秦二世二年（公元前208年）九月，项梁叔侄杀了会稽郡守殷通，举起义旗。不久，便召集了20余万兵马，拥立楚王第12皇孙13岁的熊心为王，并与刘邦所部会于薛城。众将约定：项羽北向救赵，解巨鹿之围后，从北路向西攻秦，刘邦从南路西进向关中进发。两路人马在击败秦军后，谁先入秦都咸阳，谁当关中王[7]。
萧何
刘邦率军勇往直前，凭靠张良等人的谋划，避实就虚，剿抚并用，一路夺关斩将，直抵关中。萧何身为丞督，坐镇地方，督办军队的后勤供应。公元前206年十月，刘邦率大军兵临咸阳城。秦王子婴设计杀了奸相赵高，献出玉玺，向刘邦投降。于是，起义大军开进咸阳城。
深谋远虑