崔琰，字季珪，是清河东武城人。他年少时性格朴实木讷，喜好击剑，热衷研习武艺。到了二十三岁，乡里推举他担任“正”这一乡官之职，至此他才开始发愤图强，用心研读《论语》《韩诗》等经典着作。二十九岁时，他与公孙方等人一同拜郑玄为师，投身学问的殿堂。
然而，学习还未满一年，徐州的黄巾军攻破了北海，郑玄只好带着门生前往不其山躲避战乱。当时，粮食供应极为匮乏，郑玄不得不遣散学生。崔琰被遣散后，面临着盗贼到处横行的局面，向西的道路阻断，无法通行。他只能在青州、徐州、兖州、豫州的郊外辗转流离，往东到过寿春，向南远眺过长江、巢湖。直到离开家乡四年之后，他才得以返回家中，从此以弹琴读书为乐，享受着宁静的生活。
大将军袁绍听闻了崔琰的才名，便征召他为官。当时，袁绍的士兵横行霸道，甚至挖掘坟墓。崔琰见状，进谏道：“从前荀子说过：‘士兵如果平时不加以训练，武器装备不精良，即便像商汤、周武王这样的贤君也难以取得胜利。’如今道路上散落着百姓的尸骨，百姓尚未感受到您的仁德，您应该下令让郡县将这些尸骨收殓掩埋，以此彰显您的悲痛怜爱之心，追循周文王的仁爱之举。”袁绍觉得他说得有道理，便任命他为骑都尉。后来，袁绍在黎阳整顿军队，驻扎在延津，崔琰再次进谏说：“天子在许昌，百姓都希望辅佐顺应天命的人，您不如坚守自己的领地，履行好地方长官的职责，让辖区内得到安宁。”但袁绍没有听从他的建议，最终在官渡之战中遭遇了失败。
袁绍去世后，他的两个儿子袁谭、袁尚相互争斗，都想得到崔琰的辅佐。崔琰以生病为由坚决推辞，却因此获罪，被囚禁起来，后来依靠阴夔、陈琳的营救才得以脱险。
曹操击败袁氏家族后，兼任冀州牧，征召崔琰担任别驾从事。曹操对崔琰说：“昨天我查看户籍，发现冀州可以征集到三十万士兵，果然是个大州啊。”崔琰回答道：“如今天下四分五裂，九州如同幅裂一般，袁氏兄弟相互征伐，冀州的百姓尸骨暴露在原野之上。我没有听说您的军队以仁义之师的名声先声夺人，去慰问当地的风俗民情，拯救处于水深火热之中的百姓，反而先计算兵力的多少，这难道是冀州百姓对您的期望吗！”曹操听后，脸色大变，连忙向他道歉。当时在场的宾客都吓得变了脸色。
曹操征讨并州时，留下崔琰在邺城辅佐曹丕。曹丕却时常外出打猎，更换服饰车马，一心只想着追逐猎物。崔琰写信劝谏道：“我听说过度沉迷于游猎，是《尚书》所警戒的；鲁隐公去观看捕鱼，《春秋》对其进行了讥讽。这是周公、孔子的至理名言，也是《尚书》《春秋》的明确大义。商朝以夏朝的灭亡为鉴，《诗经》中说借鉴的道理并不遥远；子日和卯日不举行宴乐，这是礼制所忌讳的。这些都是近期的得失，不能不深入思考。袁氏家族曾经强盛富有，他们的公子却放纵无度，游猎日益奢侈，仁义的名声没有听说过，贤能的君子很快就产生了离去的念头，勇猛的壮士也被当作供人驱使的工具，这正是他们虽然拥有百万大军，占据黄河以北地区，却最终无处容身的原因。如今国家衰微，恩惠与康乐尚未遍及百姓，百姓踮起脚尖，盼望的是仁德之政。何况曹公亲自统帅军队，上下都辛苦忧劳，世子您应该遵循正道，谨慎行事，思考治理国家的长远谋略，对内借鉴近期的教训，对外宣扬高远的节操，深刻意识到自己作为储君的责任，把自身的德行修养当作珍宝。然而，您却随意穿上打猎的粗陋服饰，轻率地奔驰在险峻的地方，一心追求猎取野鸡、兔子的小乐趣，却忘记了国家大事的重要性，这实在让有见识的人痛心。希望世子您烧毁猎具，丢弃打猎的服装，以满足众人的期望，不要让我这个老臣因为您的行为而得罪上天。”曹丕回复说：“昨天接到您的教诲，有幸得到您的雅正劝诫。您希望我烧毁猎具、丢弃猎装，如今猎具已经毁掉，猎装也已经脱去。以后如果再发生类似的事情，希望您能再次教导我。”
曹操担任丞相时，崔琰又担任东西曹掾属徵事。当初他被授予东曹官职时，曹操下令说：“你有伯夷的清廉之风，有史鱼的刚直之德，贪婪的人仰慕你的名声会变得清廉，壮士崇尚你的声名会更加振奋，你可以成为时代的楷模。因此授予你东曹之职，前往履行你的职责吧。”魏国刚刚建立时，崔琰被任命为尚书。当时还没有确立太子，临菑侯曹植有才华，深受曹操喜爱。曹操心中犹豫不决，于是用书信的形式秘密向外界咨询意见。只有崔琰公开回复说：“我听说按照《春秋》的大义，应该立嫡长子为太子，再加上五官将曹丕仁爱孝顺、聪明睿智，应该继承正统。我崔琰愿意以死来坚守这个主张。”曹植是崔琰哥哥的女婿。曹操十分赞赏崔琰的公正坦诚，不由得叹息不已。（《世语》记载：曹植的妻子穿着华丽的绣衣，曹操登上高台看到后，认为她违反了礼制，便让她回家，然后赐死了她。）后来，崔琰被晋升为中尉。
崔琰身材高大、声音洪亮，眉清目秀，胡须长达四尺，气质威严庄重。朝中大臣见到他都心生敬畏，就连曹操也对他颇为忌惮。（《先贤行状》记载：崔琰清廉忠诚、高尚磊落，见识高明、深谋远虑，为人正直不阿，在朝堂上态度严肃。魏国建立初期，他被委以选拔人才的重任，主持公正的评论达十余年，许多文武人才都被他考察选拔出来，朝廷对他十分推崇，天下人也称赞他公平公正。）
崔琰曾经推荐过钜鹿人杨训，认为他虽然才华不够出众，但为人清廉忠贞、坚守道义，曹操于是以礼征召杨训为官。后来曹操被封为魏王，杨训上表称赞曹操的功绩，颂扬他的大德。当时有人嘲笑杨训迎合世俗、虚伪浮夸，还说崔琰举荐错了人。崔琰从杨训那里取来表文的草稿看了看，便给杨训写了一封信，信中说：“看了你的表文，事情做得不错！时势啊时势，总会有变化的时候。”崔琰的本意是讥讽那些喜欢指责他人却不探究情理的人。
然而，有人向曹操禀告说这封信表现出崔琰傲慢对待世人、心怀怨恨并进行诽谤。曹操愤怒地说：“民间谚语说‘生女耳’，这个‘耳’字就不是好词。‘会当有变时’这句话，意思是对我有不恭敬之意。”于是，曹操将崔琰罚为囚徒，还派人去监视他。但崔琰的言辞和神色都毫不屈服。曹操又下令说：“崔琰虽然遭受了刑罚，却仍然与宾客往来，家中门庭若市。他对宾客怒目而视，好像心怀不满。”最终赐崔琰自杀。（《魏略》记载：有人得到崔琰的信后，用它来包裹头巾框架，在都城的街道上行走。当时有个与崔琰向来不和的人，远远看见崔琰的名字出现在头巾框架上，就凑近去看，然后向曹操告发了此事。曹操认为崔琰是在心里诽谤他，就把崔琰逮捕入狱，对他施以剃发之刑，让他做苦工。之前告发崔琰的人又再次告发说：“崔琰做囚徒时，留着虬须，怒目而视，心里好像很不服气。”当时曹操也这么认为，于是就想杀了他。他派清正公正的大官去处理崔琰的事情，命令官吏说：“三天内把情况汇报给我。”崔琰没有领悟曹操的意思，过了几天，官吏故意报告说崔琰平安无事。曹操生气地说：“崔琰一定是想让我对他用刑吧！”官吏把曹操的话告诉了崔琰，崔琰向官吏谢罪说：“我确实不应该这样，没想到曹公的意思已经到了这个地步！”于是就自杀了。）
起初，崔琰和司马朗关系很好。晋宣王司马懿正值壮年时，崔琰对司马朗说：“你的弟弟司马懿，聪明睿智、公正诚信，果断刚毅、才能出众，恐怕不是你能比得上的。”（臣松之按：“跱”有的写作“特”，我认为“英特”更合适。）司马朗却不这么认为，但崔琰常常坚持这个观点。
崔琰的堂弟崔林，年轻时没有什么名声和威望，即使是姻亲家族的人也大多轻视他，而崔琰却常常说：“这就是人们所说的大器晚成的人，他最终必定会有远大的成就。”涿郡人孙礼、卢毓刚开始进入军府时，崔琰又称赞他们说：“孙礼豁达正直、刚烈忠勇，刚毅率简、果断干练；卢毓清廉机敏、明于事理，就像经过千锤百炼也不会消磨的材料，他们都是可以担任公卿要职的人才。”后来，崔林、孙礼、卢毓都官至宰辅。
崔琰的友人公孙方、宋阶早早去世，崔琰便抚养他们的遗孤，像对待自己的亲生儿子一样给予他们恩惠。他善于鉴别人才、忠诚重义，大多都像这样。（《魏略》记载：魏明帝时，崔林曾和司空陈群一起谈论冀州的人士，崔林称崔琰为冀州人士之首。陈群却以“崔琰未能用智慧保全自身”为由贬低他。崔林说：“大丈夫只是遭遇了偶然的变故罢了，像你们这些人，难道就真的值得看重吗！”）