新疆，古称\"西域\"，自乾隆年间平定准噶尔部后纳入中国版图，设伊犁将军管辖。然而，咸丰、同治年间，清廷内困于太平天国与陕甘回民起义，无暇西顾，新疆局势渐趋失控。同治三年（1864年），新疆各族民众爆发反清起义，各地豪强趁机割据，形成多个互不统属的政权。
就在此时，外部势力乘虚而入。同治四年（1865年），中亚浩罕汗国（今乌兹别克斯坦境内）军官阿古柏（穆罕默德·雅霍甫）受割据势力邀请，率军入侵新疆，先后攻占喀什噶尔、叶尔羌、和田等地。同治六年（1867年），阿古柏建立\"哲德沙尔汗国\"（意为\"七城之国\"），自立为汗，实行残暴统治，\"赋税苛重，民不聊生，各族百姓多逃往戈壁躲避\"（《新疆图志·武功志》）。
这期间沙俄动作不断。同治十年（1871年），沙俄以\"替清廷代收伊犁\"为名，出兵占领伊犁九城，声称\"俟中国克复乌鲁木齐、玛纳斯等城，当即交还\"（《中俄北京条约》附约）。实则暗中扶持阿古柏，企图以伊犁为据点，逐步蚕食新疆。至同治十三年（1874年），阿古柏已控制新疆南路全部及北路大部，沙俄占据伊犁，新疆几乎沦为异域，正如左宗棠在奏折中痛陈：\"新疆不复，则蒙古不安，匪特陕甘山西各边时虞侵轶，即直北关山，亦将无晏眠之日。\"（《左文襄公全集·奏稿》）
新疆危局牵动朝野，但清廷此时正面临另一场危机——同治十三年（1874年），日本出兵台湾，虽最终以赔款撤军告终，却引发了关于\"海防\"与\"塞防\"的激烈争论。直隶总督李鸿章认为，\"新疆不复，于肢体之元气无伤；海疆不防，则心腹之大患愈棘\"，主张暂停西征，将经费用于建设海军，\"暂弃新疆，专顾海防\"（《李文忠公全集·奏稿》）。
此言论一出，立即遭到左宗棠的驳斥。光绪元年（1875年），左宗棠上《复陈海防塞防及关外剿抚粮运情形折》，直言：\"东则海防，西则塞防，二者并重，不可偏废。\"他强调新疆的战略价值：\"新疆幅员万里，矿产丰饶，畜牧蕃息，实为聚宝之区。若拱手让人，则俄人得寸进尺，必欲据我蒙古，直逼京师，彼时海防亦难保全。\"（《左文襄公全集·奏稿》）
左宗棠的论证切中要害。清廷最终采纳其主张，任命左宗棠为钦差大臣，督办新疆军务，\"速筹进兵，早复失地\"。这场争论的实质，是近代中国在边疆危机中如何分配有限资源的战略抉择，而左宗棠的坚持，为保住六分之一的国土奠定了基础。
收复新疆，难度非常大。新疆地处偏远，沙漠戈壁占其大半，\"千里无人烟，饮水奇缺\"；阿古柏军配备洋枪洋炮，且有沙俄暗中支持；清军则需从陕甘调兵，粮饷转运耗费巨大。左宗棠深知此战\"非速战可胜，非久备不可\"，故提出\"缓进急战\"的战略：先筹粮饷、练军队、修道路，待准备万全后，集中兵力速战速决。
筹粮是首要难题。左宗棠算了一笔账：西征大军约七万人，每人每日需粮一斤，一年即需粮近三千万斤。他派人分赴甘肃、宁夏、内蒙古等地采购，又在哈密屯田，\"兵民共耕，岁收粮食数万石\"（《左文襄公年谱》）。为运粮，他建立了四条运输线，其中从包头至古城（今奇台）的路线，\"用骆驼数千头，跋涉数月，日行不过三四十里\"，仅运费就耗银数百万两。
同时左宗棠对西征军进行严格筛选，\"汰弱留强，裁撤老弱冗兵\"，最终保留约五万人，多为身经百战的湘军、豫军。他还设立\"兰州制造局\"，仿制洋枪洋炮，\"所造劈山炮、来福枪，威力不亚于西器\"（《甘宁青史略》）。为提升士气，左宗棠下令：\"凡攻克城池，严禁抢掠，善待百姓，违者斩。\"
后勤准备就绪后，左宗棠制定\"先北后南\"的进军路线：先收复北疆的乌鲁木齐、玛纳斯，切断阿古柏与沙俄的联系，再南下攻取南疆诸城。光绪二年（1876年）四月，左宗棠进驻肃州（今酒泉），设立大本营，此时他已年近七旬，常咳血，但仍坚持\"每日阅军操，查粮运，无一日懈怠\"（《清稗类钞·将帅类》）。临行前，他命人抬着一口棺材随大军出征，以示\"不破楼兰终不还\"的决心，将士见之，无不感奋。
光绪二年（1876年）七月，清军打响收复新疆的第一战。提督张曜率军攻占古牧地（今米泉），歼灭阿古柏军三千余人，随后乘胜收复乌鲁木齐。阿古柏在北疆的势力土崩瓦解，\"残部逃往南疆，沿途百姓争献食物，助我军追剿\"（《新疆图志·武功志》）。
光绪三年（1877年）春，清军兵分三路南下，直指吐鲁番。阿古柏派其子海古拉率军抵御，却在达坂城遭清军火炮重创，\"城破之日，尸积如山，海古拉仅带数骑逃脱\"（《左文襄公奏稿》）。三月，清军收复吐鲁番，切断南疆与北疆的联系，阿古柏众叛亲离，在库尔勒服毒自杀（一说被部下所杀）。
同年秋，左宗棠令刘锦棠率大军继续南下，连克喀喇沙尔（今焉耆）、库车、阿克苏。当地各族民众\"箪食壶浆以迎王师\"，许多人加入清军，充当向导。至光绪四年（1878年）一月，清军收复喀什噶尔，阿古柏残部逃往俄国，除伊犁外，新疆全境光复。捷报传至京师，光绪帝下旨嘉奖：\"左宗棠力排众议，督师西征，克复新疆，厥功甚伟，加恩晋封二等恪靖侯。\"（《清德宗实录》卷70）
收复新疆大部后，收回伊犁成为当务之急。然而，沙俄却拒不履约，反而提出\"割让伊犁部分地区、赔偿兵费\"等无理要求。光绪四年（1878年），清廷派崇厚赴俄谈判，崇厚昏聩无能，竟在沙俄胁迫下签订《里瓦几亚条约》，将伊犁霍尔果斯河以西大片领土割让给俄国，还赔偿兵费九百万卢布。
消息传回，举国哗然。左宗棠怒斥：\"崇厚之约，无异卖国！伊犁乃我固有领土，一寸不可让！\"他随即上奏，请求\"整军备战，以武力收回伊犁\"。光绪六年（1880年），左宗棠再次率军进驻哈密，\"三路布防，扬言进取伊犁\"，同时清廷改派曾纪泽赴俄重谈。
曾纪泽（曾国藩之子）凭借扎实的外交功底，在谈判中据理力争，而左宗棠的军事威慑成为其坚强后盾。沙俄见清军势盛，又慑于国际舆论，最终同意修改条约。光绪七年（1881年），中俄签订《中俄伊犁条约》，中国收回伊犁九城及特克斯河流域，但仍割让霍尔果斯河以西部分领土，赔偿兵费九百万卢布。尽管这仍是一个不平等条约，但相较于《里瓦几亚条约》，已算是\"虎口夺食\"的重大成果。
收复新疆后，左宗棠深知\"治疆必先固边\"。他多次上奏，建议在新疆设立行省，取代传统的伊犁将军府制，\"改土归流，推行郡县制，与内地划一\"（《左文襄公奏稿》）。光绪十年（1884年），清廷正式批准新疆建省，以迪化（今乌鲁木齐）为省会，任命刘锦棠为首任新疆巡抚。
新疆建省意义重大：它打破了原有的民族隔离政策，促进了各民族融合；推行屯田、兴修水利，推动了当地经济发展；设立学堂、传播汉文化，加强了国家认同。正如《清史稿·地理志》所载：\"新疆建省，实乃千古创举，自此边庭稳固，与内地唇齿相依，不复有分裂之虞。\"
光绪十一年（1885年），左宗棠在福州病逝，临终前仍牵挂新疆：\"惟新疆之事，臣心未安，望朝廷善抚百姓，固我疆圉。\"（《左文襄公全集·家书》）这位\"中兴名臣\"以垂暮之年，率师西征，收复百万平方公里国土，其功绩正如林则徐生前所言：\"东南洋夷，能御之者或有人；西定新疆，舍君莫属。\"