百姓对平时就不太体恤他们的县令很不满，杀了县令后开城门迎进刘邦，萧何、曹参都是文吏，担心身家性命，深恐举事不成，被秦朝诛灭九族，就竭力推举刘邦。大家推举他为沛公，领导大家起事。刘邦便顺从民意，设祭坛，立赤旗，自称赤帝子，很快义军扩充到三千人。
此时，已经是公元前209年10月，刘邦已经48岁了。秦末农民战争中还有一支强大的力量，就是原来楚国贵族的后代项梁和项羽。他们在吴中（今江苏苏州）起兵，兵力很快达到了近万人。
刘邦起事后，立即开始攻略周边郡县，先是攻胡陵、下方与，与泗水监平大战于丰邑，破之。这时泗水卒史周苛、周昌兄弟加入到刘邦阵营。接着令雍齿守丰，自己率领军队进入薛，与秦军大战。郡守壮战败，逃至戚，沛公左司马曹无伤追斩壮。
接着刘邦率军再至亢父、方与，以曹参守方与。这时魏相周市来攻方与，曹参率军迎之。但是雍齿却据丰降魏。刘邦大怒，进攻丰。雍齿据城以守，沛公军不能下丰，恰在此时，刘邦生病，于是还军至沛。
这时，刘邦闻东阳宁君与秦嘉立景驹为楚假王，在留（今沛县东南），于是投奔景驹，欲借军攻丰。在去投奔景驹的路上，遇见了也要投奔景驹的张良。两人于是兵合一处。
张良与刘邦二人见面后，一交谈，两人大有相见恨晚之意。于是张良放弃投奔景驹的念头，直接投奔到刘邦这边。刘邦以张良为厩将。
这时秦朝章邯的部将司马夷攻略楚地，屠相（今安徽淮北市），至砀（今永城芒山镇）。于是沛公与东阳宁率军向西，迎击司马夷，在萧县西与秦军展开战斗，结果不利，刘邦与东阳宁君退至留。补充军队和粮草后，再次进攻秦军，三日取砀，得到军卒六千人。接着乘胜攻取了下邑（今安徽砀山县）。
这次，刘邦认为自己军队差不多，从下邑出发，再次攻丰，结果仍然没攻下。这时听说项梁在薛，于是留下军队围丰，自己率领百余骑至薛见项梁。项梁为沛公增兵五千、五大夫将十人，三攻丰邑。雍齿不敌，逃奔魏国。
这样，沛公刘邦成为项梁手下一员大将。而不久项羽攻下襄邑也还至薛。当陈胜死亡的消息确实之后，项梁尽召诸将还薛，采纳范增的建议，立战国时楚怀王的孙子芈心为楚王，仍号楚怀王，都盱眙。楚怀王以陈婴为上柱国，项梁号武信君。
立楚怀王后，项梁率军北上救齐赵，在亢父、东阿大破秦军。这时齐军因
田间、田都、田角之故，引兵还齐。只有楚军追击秦军。于是项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽为帅，率楚军一部攻城阳。刘项二人率军攻下城阳（即成阳，今山东菏泽市东），屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军。秦军这时得到补充，军势复振，守濮阳、环水。刘项二人不与之战，绕过进攻定陶。定陶未下，放弃，西攻雍丘（今杞县）。沛公将曹参大破秦兵，斩杀三川守李由，并俘虏秦侯一人。
之后，刘项二人还攻陈留，未下。这时秦将章邯大破项梁于定陶（今山东定陶），项梁本人亦战死。刘项二人大惊，两人商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而沛公军驻砀郡。
项梁之死，使诸侯震怖。而秦军更是挟战胜余威常追亡逐北。章邯经过一连番胜利，认为楚国已不足虑，于是北上进攻赵国。攻下邯郸后迁其民于河内。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。
这时楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，并项羽军与吕臣军自将。封项羽为长安侯，任鲁公；封沛公刘邦为武安侯，任砀郡长，将本部兵驻砀郡。以吕臣为司徒，其父吕青为令尹。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来。
赵王与张耳困于巨鹿，遣使至楚向楚国求救。楚怀王经过商议后答应救赵。但为了分散秦军力量，决定派一支部队西向直接攻秦。北路楚军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。约定谁先入关中，谁就是关中王。
当时由于秦军军势正壮，楚国上下皆不看好西征，都不愿意领军西征。于是他们以沛公为西征军统帅西征，借口是刘邦为人宽厚，可以减少西进阻力。而项羽则因为叔父之死，积极要求随沛公西征。但楚诸老将皆以项羽为人“僄悍滑贼”及“所过皆残灭”不利于西征为由拒绝了项羽的要求，让他担任北路军的次将北上救赵。
沛公军由砀郡出兵，北上先行收集陈胜、项梁的散卒。至成阳，与秦军夹壁杠里。沛公军出击秦军，大破秦军，秦将王离逃走。接着，沛公引兵西进，遇彭越于昌邑（今山东巨野东南）。两人合力攻昌邑，未下，沛公还军至栗县（今夏邑）。在栗县，遇刚武侯，夺其军，沛公军队增加了四千多人。接着与魏将皇欣、魏申徒武蒲军合攻昌邑，又没攻下。沛公刘邦决定舍弃昌邑不打，率军西行。
刘邦行军至砀郡高阳，并访求贤士。正好沛公军队中有一骑士家在高阳，于是回家探亲。这时高阳人郦食其为其同乡，于是就请他代为向刘邦引荐自己。他对骑士说：“我听说沛公傲慢而看不起人，但他有许多远大的谋略，这才是我真正想要追随的人，只是苦于没人替我介绍。你见到沛公，可以这样对他说，‘我的家乡有位郦先生，年纪已有六十多岁，身高八尺，人们都称他是狂生，但是他自己说并非狂生。”骑士说：“沛公并不喜欢儒生，许多人头戴儒生的帽子来见他，他就立刻把他们的帽子摘下来，在里边撒尿。在和人谈话的时候，动不动就破口大骂。所以您最好不要以儒生的身份去向他游说。”郦食其对他说：“你只管像我教你的这样说。”骑士回去之后，就按郦生嘱咐的话从容地告诉了沛公。