李善长，字百室，定远人。从小就喜爱读书，有智慧和谋略，通晓法家学说，预计事情，大多被他说中。明太祖朱元璋平定滁州的时候，李善长前往迎接拜见。朱元璋知道他是当地年高有德之人，并对他以礼相待，并将他留下掌管文史书籍。
朱元璋曾经神情从容地问李善长：“天下之乱什么时候才能平定呢？”他回答说：“秦末战乱之时，汉高祖从普通百姓中崛起。他生性豁达大度，知人善任，不胡乱杀人，五年成就了帝王的基业。现在元朝纲常已经混乱，国家四分五裂。倘若效法汉高祖，天下便可轻易平定！”朱元璋称赞他言之有理。
智勇双全
李善长跟随朱元璋攻占滁州，成为朱元璋的参谋，给朱元璋出谋划策，并参与重大事务的决策，主管军队的物资供应，很受朱元璋的信任。朱元璋威名日益显着，诸将前来投靠的，李善长考察他们的才能，禀告给朱元璋。又替朱元璋对投诚者表达诚挚情意，使他们能够安心。有人因为某些事情相互意见不合，产生矛盾，李善长便想方设法从中调解。
郭子兴因听信流言而怀疑朱元璋，逐渐剥夺他的兵权。又想从朱元璋身边把李善长夺过来辅佐自己，李善长坚决谢绝。朱元璋对他十分倚重。
电视剧《朱元璋》中的李善长（陈长海饰）朱元璋在和阳驻军时，亲自率军前去进攻鸡笼山寨，只留少量兵力帮助李善长留守。元军将领得知消息后前来偷袭和阳，李善长便设下埋伏打败了元军，太祖认为他很有本事。
朱元璋获得巢湖水师后，李善长极力赞成渡江。攻克采石后，朱元璋率军直趋太平，李善长事先写下榜文，严禁士兵违反军纪。太平城被攻下，李善长马上将榜文贴在四通八达的道路上，军中秩序井然，秋毫无犯。
朱元璋为太平兴国翼大元帅时，以李善长为帅府都事。不久随军攻克集庆路。在将要攻取镇江时，朱元璋担心诸将约束不了部下，便佯装发怒，要惩罚他们，经李善长力救，此事才得以解决。镇江攻下之后，百姓都不知道有兵到来。朱元璋为江南行中书省平章，以李善长为参议。当时宋思颜、李梦庚、郭景祥等都为幕僚，而军机进退、赏罚章程，多由李善长决定。朱元璋改枢密院为大都督府，命李善长兼领府司马，晋升为行省参知政事。
建功立业
朱元璋称吴王时，任命李善长为右相国。李善长通晓典故，裁决事务非常迅速，又善于辞令。朱元璋招贤纳士时，总是让李善长起草文告。朱元璋前后率军征讨，都命李善长留守，将吏顺从，居民安然，为前线将士运输兵饷、粮饷，从不缺乏。李善长在再三斟酌元制、去其弊端之后提出专卖两淮之盐，设立茶法。恢复制钱法，开矿冶铁，制定鱼税，国家财富日益增长，百姓也不再贫困。
洪武元年（1367年）九月，朱元璋论平吴之功，封李善长为宣国公。改官制，以左为大，以李善长为左相国。朱元璋当初渡江时，经常使用重典。有一天，他对李善长说：“法有连坐三条，不是太过分了吗？”李善长因此请求除大逆之罪外，全部免去连坐之罪。朱元璋于是命令他与御史中丞刘基等裁定律令，颁示朝中内外。
开国元勋
朱元璋即帝位，追封自己祖先及册立后妃、太子、诸王，都由李善长担任大礼使。朱元璋设置东宫官属，以李善长兼太子少师，授为银青荣禄大夫、上柱国，参与决定军国大事，其他仍然如故。不久，率礼官制定郊社宗庙之礼。皇帝巡幸汴梁，李善长留守，一切事情李善长都可以不经请示灵活处理。不久，李善长上奏确定六部官制，商议官民丧服及朝贺东宫礼议，奉命监修《元史》，编写《太祖训录》、《大明集礼》等书。确定天下山川神癨封号，封立诸王，爵赏功臣，事无巨细，朱元璋都委托李善长与诸儒臣商议执行。
电视剧《朱元璋》中的李善长（陈长海饰）
洪武三年（1370年），大封功臣，皇帝说道：“李善长虽无汗马功劳，但跟随我多年，供给军粮，功劳很大，应当晋封大国。”于是授他为开国辅运推诚守正文臣、特进光禄大夫、左柱国、太师、中书左丞相，封为韩国公，年禄四千石，子孙世袭。并授予铁券，免李善长二死，其子免一死。当时被封公者，有徐达、常遇春之子常茂、李文忠、冯胜、邓愈及李善长六人，李善长位居首位，诏书中将他比作萧何，对他褒奖备至。
李善长外表宽厚温和，内心却爱嫉妒，待人苛刻。参议李饮冰、杨希圣，只是稍微冒犯了他的权威，李善长马上将其罪上奏皇上，黜免了他们两人。李善长与中丞刘基争论法令，以至于辱骂刘基，刘基内心不安，便请求告老还乡。太祖所任用的张昶、杨宪、汪广洋、胡惟庸都获罪，只有李善长还像原来一样在朝廷做官。李善长权势地位到了顶点，心里慢慢变得傲慢起来，太祖开始对他有所反感。
洪武四年（1371年），李善长因病辞官归居，太祖赐临濠地若干顷，设置守坟户一百五十家，赐给佃户一千五百家，仪仗士二十家。一年后，李善长病愈，太祖便命他负责修建临濠宫殿，将江南富民十四万迁徙濠州耕种，让李善长管理他们，留在濠州数年。
洪武七年（1374年），太祖提升李善长之弟李存义为太仆丞，李存义之子李伸、李佑都为群牧所官。
洪武九年（1376年），太祖以临安公主下嫁其子李祺，授为驸马都尉。初定婚礼，公主严修妇道。李家受宠显赫，时人极为羡慕。李祺与公主结婚一个月后，御史大夫汪广洋、陈宁上疏说：“李善长恃宠自纵，陛下因病几乎十日不能上朝，他不来问候。驸马都尉李祺也六日不来朝见，召他至殿前，又不认罪，这是对陛下极大的不敬。”李善长因此获罪，被削年禄一千八百石。不久，太祖又命李善长与曹国公李文忠一