道光二十二年五月（1842年6月），长江口的梅雨季笼罩着连绵阴雨，吴淞口的炮台群在雨雾中若隐若现，67岁的江南提督陈化成帅部严阵以待。远处，英国舰队正在驶来——璞鼎查的“长江战略”正式启动，这支由25艘战舰、名士兵组成的侵略军，目标直指长江下游的咽喉要地。三个月后，当英国旗舰“皋华丽号”停泊在南京下关江面时，清王朝的“天朝上国”幻象彻底崩塌，中国近代史上第一个不平等条约在此签订。
1842年6月16日黎明，吴淞口的雨停了，江面泛起薄雾。陈化成登上西炮台，望着逼近的英舰，对身边的士兵说：“我从军数十年，今日当以死报国。”（《清史稿·陈化成传》）吴淞口是长江门户，分为东、西两炮台，共配备大炮170余门，由陈化成亲自驻守西炮台，两江总督牛鉴驻守宝山城。
清晨7时，英军“威里士厘号”率先开炮，炮弹呼啸着砸向炮台。陈化成下令还击，西炮台的“红衣大炮”怒吼起来，一发炮弹击中英军“布朗底号”，打死舰长以下20余人。激战中，陈化成“身先士卒，自执旗指挥”，手臂被弹片划伤仍坚持督战，士兵们“见老帅如此，无不奋勇”，连续击退英军三次进攻。
然而，驻守东炮台的参将崔吉瑞未战先溃，英军趁机登陆，从侧后方包抄西炮台。更令人无语的是，两江总督牛鉴听闻“初战获胜”，竟率仪仗队前来“督战”，被英军发现后一顿炮轰，牛鉴吓得“丢冠弃靴，混入溃兵中逃窜”，导致宝山城不战而陷。
英军前后夹击西炮台，炮弹如雨点般落下。陈化成的亲兵劝他撤退，他怒斥：“奉命守台，死而后已！”最终，一发炮弹击中他的胸膛，老将轰然倒地，临终前仍高呼“开炮”。守卫炮台的800余名士兵“无一人投降”，全部战死，西炮台陷落。
吴淞口失陷后，英军沿黄浦江而上，6月19日占领上海。英军在上海“劫掠道库银50万两，焚烧县衙”，甚至将城隍庙的神像推倒，当作射击靶子（《上海县志》）。陈化成的死成为长江战役的缩影——清军虽有忠勇之士，却挡不住整个体系的腐朽，正如时人感叹：“一将忠勇，难挽万军溃散。”
占领上海后，英军休整十日，继续沿长江西进。璞鼎查的战略意图非常明确：控制长江航运，切断江南漕运（当时北京80%的粮食依赖江南漕运），迫使清廷彻底屈服。
7月13日，英军进攻江阴，守将尤渤率2000清军抵抗，因“大炮射程不及英舰，士兵多为新兵”，激战半日后退守无锡。7月21日，英军抵达镇江江面，这里是长江与京杭大运河的交汇处，一旦失守，漕运将完全中断。
此时的清廷已无可用之兵。道光帝调往江南的“援军”多是“从各省强征的壮丁，未受训练，手持木棍者过半”；两江总督牛鉴逃亡后，江南官场“人心惶惶，官员争相携家眷出逃”。道光帝在谕旨中哀叹：“江南兵勇，无一可用，奈何？”（《筹办夷务始末》卷二十七）英军则凭借蒸汽战舰的机动性，在长江中如入无人之境，甚至“派小船测量水道，清军竟不敢过问”。
镇江之战是鸦片战争中最惨烈的城市保卫战。镇江城周长九里，仅有清军1600人（其中八旗兵1100人，绿营兵500人），由副都统海龄（满族）指挥。海龄深知兵力悬殊，战前将家眷安置在衙署，誓言“城亡与亡”。
1842年7月21日清晨，英军分三路攻城：一路攻北门，一路攻西门，一路佯攻南门牵制。海龄亲自在北门督战，八旗兵“登城死守，以石块、滚木击敌”，甚至“绑缚炸药包冲向英军”。激战至中午，英军炸开北门城墙，涌入城内。
巷战随即展开。八旗兵“依托民房，与英军逐屋争夺”，海龄的亲兵在衙署周围组成防线，“刀光剑影，血肉横飞”。海龄的儿子战死，他本人“身被数创，仍挥刀斩杀数夷”，最终自焚殉国（一说战死）。英军占领镇江后，为报复抵抗，纵兵屠城：“烧杀三日，死者万余，妇女投江者不可计数”（《京口（镇江）见闻录》），繁华的镇江城沦为废墟。
此战，英军付出“死亡39人，受伤130人”的代价（远超此前历次战役），是鸦片战争中伤亡最惨重的一次。恩格斯在《英人对华的新远征》中评价：“如果这些侵略者到处都遭到同样的抵抗，他们绝对到不了南京。”
1842年8月4日，英军舰队抵达南京下关江面，“炮口直指南京城”。此时的南京城内一片恐慌，两江总督牛鉴早已逃到安徽，江宁将军德珠布（满族）召集官员商议，结论是“无兵可战，唯有求和”。
道光帝接到镇江失陷的奏报后，彻底绝望。他在8月2日密谕耆英（钦差大臣）、伊里布（协办大学士）：“不惜一切代价，务求息战。”（《清宣宗实录》卷三百五十六）8月8日，耆英、伊里布抵达南京，与璞鼎查开始谈判。
璞鼎查拿出早已拟定的条约草案，态度傲慢：“条款一字不能改，三日内答复，否则开炮攻城。”（《英国外交部档案》）草案包括割地、赔款、通商等12条，核心内容是：割让香港岛；赔偿鸦片烟价、军费等2100万银元；开放广州、厦门、福州、宁波、上海五口通商；英国享有“协定关税”（中国海关税率需与英国协商）、“领事裁判权”（英国人在华犯罪，由英国领事审判）等特权。
耆英、伊里布不敢反驳，甚至不敢向道光帝如实汇报“割地”条款。他们在奏折中谎称“英夷只求通商，稍作让步即可”，实则在璞鼎查的威逼下全盘接受。8月29日，南京下关江面的“皋华丽号”上，耆英、伊里布代表清廷，璞鼎查代表英国，签署了《南京条约》（又称《江宁条约》）。当耆英颤抖着盖上钦差大臣关防时，英国士兵鸣炮庆祝，炮声在长江上空回荡，像是对清王朝的无情嘲讽。
《南京条约》的13条条款，字字浸透着屈辱，彻底打破了传统的中外关系格局：
领土主权的丧失首当其冲。香港岛被永久割让给英国，成为其在远东的殖民据点。英国通过香港控制了珠江口，为后续扩大侵略提供了基地。道光帝直到签约后才得知“割让香港”，气得吐血，却已无力回天。
巨额赔款加剧了民生危机。2100万银元（约合白银1470万两）相当于清廷全年财政收入的三分之一，清廷不得不通过“加征赋税”转嫁负担，“百姓怨声载道，各地起义渐起”（《清通鉴》）。
五口通商打开了中国市场。广州、厦门等五口成为通商口岸，英国货物（尤其是棉纺织品）大量涌入，冲击了中国传统手工业（如江南纺织业“纱锭停转，机户破产”），中国开始沦为列强的商品市场和原料产地。
不平等特权破坏了中国主权。“协定关税”使中国失去了关税自主权，无法保护本国产业；“领事裁判权”践踏了中国司法主权，英国人在华可肆意违法而不受制裁；“片面最惠国待遇”（后续补充条款）则为其他列强攫取特权提供了依据。
这些条款共同构成了“不平等条约体系”的开端，中国社会开始从独立的封建社会向半殖民地半封建社会转变。
《南京条约》签订的消息传开后，朝野震动，反应却各不相同：
魏源在《海国图志》中痛斥“战和不定，文武皆误”，呼吁“师夷长技以制夷”，主张学习西方的战舰、火器、养兵之法；林则徐在流放伊犁途中写下“苟利国家生死以，岂因祸福避趋之”，仍心系海防；姚莹在台湾组织抗英后，着《康輶纪行》，呼吁“知己知彼，方能御侮”。这些思想虽未形成主流，却标志着近代中国“开眼看世界”的开端。
广州民众自发张贴告示：“不与英夷交易，不卖给粮食”，甚至“夜间袭扰英商馆”；江浙一带的“反夷会”提出“杀尽英夷，夺回失地”。这种朴素的爱国情感，成为后来反侵略斗争的基础。
清廷的麻木却令人痛心。道光帝在签约后“罢朝三日”，但很快恢复了“天朝上国”的虚骄，认为“英夷不过求通商，已安抚了事”；耆英、伊里布等主和派因“促成和议”被加官晋爵，反而成为“功臣”。整个统治集团仍未认识到战争的本质，更未推行任何改革，错失了觉醒的机会，只能一步步走向灭亡，同时把中华民族拖入了长达百年的苦难泥潭。