建安二十四年（219年），刘备放弃阳平关，南渡沔水，于定军山扎营，夏侯渊率军前来争取定军山，被黄忠所杀。而后曹操亲提大军来争汉中，刘备听说后说：“曹操虽来，无能为也，我必有汉川矣。”曹操到汉中之后，刘备敛众拒险，黄忠、赵云又在汉水截取曹军粮草，曹军奔走逃亡的越来越多，不得已退军。刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封、孟达等占领上庸。同年，刘备进位汉中王。
夷陵之战
然而，占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然水淹七军，擒于禁、斩庞德、威震华夏、围曹仁于樊城，但东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，关羽被吴军擒获，遭到杀害。
章武元年（221年），刘备在曹丕篡汉建魏后，于成都称帝，国号“汉”，年号“章武”。同年，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。孙派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
章武二年（222年）春季，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军。秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习、张南等战死。刘备退至永安。孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。
病逝白帝
章武三年（223年）三月，刘备托孤于诸葛亮，夏四月二十四日（6月10日），刘备病逝，享年六十三岁。谥号昭烈帝，庙号烈祖，葬惠陵。
刘备在四川建立了蜀汉政权。当时四川的交通比较落后，山路居多。刘备和丞相诸葛亮在开辟四川邮驿事业上，作出了重要贡献。
刘备建汉后，为了对付北方的曹魏，在汉中地区建立了北伐的军事基地。为打通军输要道，在四川与汉中之间开通了四条主要道路，这就是着名的子午道、傥骆道、褒斜道和金牛道。蜀汉还在汉中设置了重要军事关隘白水关。白水关周围的山上布满了烽火楼。从白水关到国都成都400里间设置了一系列的亭障馆舍，以保障邮驿的正常运行。在与东吴交界的荆州地区，大将关羽也在沿江设立了军用通信的“斥堠”，烽火台从后方一直通达襄樊前线。
蜀汉与北方的魏和东边的吴之间，皆有通信往来。史书记载：名士许靖在蜀汉任太傅后，和他过去在北方的好友魏国大臣华歆、王朗等都不断有书信往来，“申陈旧好”。《三国志》引《魏略》有一封王朗写给许靖的信，称“前夏有书而未达，今重有书，而并致前问”。魏国其他大臣和蜀汉一些大臣也常互有通信。魏国官至尚书仆射的陈群，就曾有书信给诸葛亮，打听蜀汉尚书刘巴的消息。蜀汉与吴国的友好书信往来更多，陈震在出使吴国的时候就曾与吴国关将说道此事。而诸葛亮与兄诸葛瑾、大将陆逊都常有书信上的往来。
蜀汉邮驿的特点是几乎没有车传，邮递大部用驿马传送，从事此项工作的人称为“驿人”。这大概是因为蜀国地处西南，大部为僻远山区，道路不整的缘故。
王者大陆的诸葛亮背景故事记载:
“很多年前，当我第一百八十次装作偶然的背着草鞋，经过小亮亮草庐时，总是擦肩而过永不正眼看我的他，主动开口了：今天是你命定的邂逅之日。”
“他又严肃的强调：我可不是算命先生。随即翩然而去，真是太有个性了。”
“我走向督邮府邸。这是段耻辱的故事。天书，太古智慧的总称，记载着机关术和魔道的秘密。我的先祖曾统治一方，失去国家后将天书交给忠实的臣子守护。可恨我年少无知，在青梅煮酒的筵席上错信过去的兄弟曹操，吐露天书的秘密。不久后，觊觎天书的武都军就踏破了我的故国。”
“当时的内应正是督邮这家伙。从决定跟他算这笔帐起，我就一边卖草鞋，一边监视他的动向。”
“可今天，很不对劲。府邸浓烟滚滚。火灾？”
“看热闹的人群挤来挤去，拐杖老爷爷鞋破了，我善良的奉上新鞋，刚想开口打听……老爷爷十分感动的将手里的大包裹交给我，瞬间消失了。”
“丰厚的报酬？不！竟然是哇哇大哭的婴儿。”
“阴影笼罩下来，手持蛇矛的家伙死瞪着我，就像我——不，就像我手中的小孩是什么生死大敌。”
“‘给我。’眼中弥漫着不正常的颜色。那是种可称为仇恨的东西。”
“我警惕的抱住小孩：‘你想对我儿子干什么！’”
“他发出苍凉的狂笑。‘不，这是我仇人之孙。’”
“‘不，这是我儿子，姓刘名禅字阿斗，莫非你想查户口？’没想到我出口成湿的天赋这么高。”
“他圆瞪双眼正要开口，一把大刀泰山压顶般砸下，在我们中间隔出安全距离。”
“‘魔种！哪里逃！’绿衣的大汉拔刀再砍，却被蛇矛牢牢压制。”
“我急中生智，大喊：‘官兵来了！’随即脚底抹油。”
“蛇矛男楞了一下，立时追来，绿衣大汉紧随其后。”
“奔逃中，婴儿开始哇哇大哭，瞬间手上湿凉。尿尿了！该死！手忙脚乱解开襁褓，有什么滑了出来。”
“那是……一个铁匣。”
“蛇矛男脸色大变。”
“我想起了什么，掏出祖传的钥匙。”
“完全吻合。铁匣打开了。光芒自其中四散开来。里面是……天书吗？”
“我们三人不约而同伸出手。甫一触摸到铁匣，记忆碎片纷纷涌入脑海。从很久之前，从超越时间的过往中，我的兄弟们曾经与我同生共死，祸福相依，却壮志未酬身先死，看着他们一个个在眼前倒下，我无能为力。是前生的故事？我讨厌，讨厌这样的别离。”
“再抬首时，六目相对，泪流满襟。”
“命定的邂逅吗……”
“我挤出笑脸，声音哽咽：‘大家相逢即是有缘，不如来结义吧！”
“同生共死，同甘共苦！”
“祸福相依，天地可鉴！”
“‘任时代流转，世事变迁，我等生死之歃，始终不渝。’”